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CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

Semaglutida y estudio SELECT. Una mirada crítica

Autor: Marcos García Aguado (Médico especialista en cardiología. Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda)

Fecha de publicación: 31/01/2024

Categoría: Mirada crítica

4 minutos

Este post incluye opiniones de su autor. Las partes del texto subrayadas contienen enlaces a la evidencia científica en la que se sustenta.


La semaglutida (análogo GLP-1) ha ido ampliado sus dianas terapéuticas, es un fármaco para la diabetes mellitus (DM) tipo 2 y también una terapia para el manejo del sobrepeso/obesidad en pacientes con índice de masa corporal (IMC) ≥ 27 Kg/m2, independientemente de la glucemia, al tiempo que busca posicionarse como una molécula para la enfermedad cardiovascular (CV) o la insuficiencia cardiaca preservada, entre otros escenarios cardiovasculares.


Es fundamental que los fármacos para la DM muestren seguridad CV. La semaglutida ha reducido de forma eficaz el peso, aunque la respuesta muestra variabilidad. La bajada de peso se ha asociado a mejoras significativas de factores y marcadores de riesgo vinculados con la salud cardiovascular, por lo que es coherente presuponer beneficios en la morbimortalidad CV.



POLARIZACIÓN DE LA OPINIÓN

Pero nuestros pacientes necesitan tratamientos que estén basados en evidencia y no en presunciones, por eso necesitamos estudios, en este caso, específicamente diseñados para valorar la morbimortalidad CV.


En el año 2023, la presentación del estudio SELECT supuso un antes y un después para la semaglutida. El fármaco demostró una reducción de la morbilidad CV en pacientes con enfermedad CV establecida y un IMC ≥ 27 kg/m2, independientemente de la glucemia.


El estudio genero muchos foros de debate y discusiones sobre temas relacionados con el concepto y manejo de la obesidad, entre otros. Es decir, la famosa polarización a la que tiende la humanidad se extendió a la interpretación e implicación de los resultados del estudio SELECT, con opiniones de profesionales sanitarios que lo definían como un “fármaco milagroso” y otros con un posicionamiento más cauteloso o incluso desconfiado. Probablemente, en el equilibrio de ambas posturas se encuentre el posicionamiento más adecuado.


Por todo ello hemos querido realizar un artículo de opinión centrado en el estudio SELECT, acompañando al previamente publicado sobre la obesidad.



RESUMEN ESTUDIO SELECT

Se trata de un estudio con 17.604 pacientes diagnosticados de enfermedad CV preexistente, adultos > 45 años y con un IMC ≥ 27 Kg/m2. Se excluye a embarazadas o posible embarazo/lactancia, personas con DM, la presencia de un evento CV reciente (en los últimos 60 días), tener insuficiencia cardiaca en estadio IV, enfermedad renal crónica en estadio terminal, y por supuesto, antecedentes de pancreatitis o cáncer medular de tiroides (en experimentación animal se observó una relación con este tipo de cáncer).


Es un ensayo doble ciego, aunque no se detalla el método de enmascaramiento, con análisis por intención de tratar, que compara semaglutida en dosis de 2,4 mg subcutánea frente a placebo, durante un periodo de seguimiento medio de 39,8 meses.  No se analizan otras dosis de la semaglutida ni diferentes vías de administración, por lo que no podemos extrapolar los resultados a la formulación oral (¿cómo es lafarmacodinamia según la vía de administración?).


El objetivo principal fue un combinado de muerte de origen CV, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal, como tiempo transcurrido hasta el primer evento. Las variables secundarias confirmatorias de superioridad estaban jerarquizadas y fueron la muerte de origen CV, el combinado de insuficiencia cardiaca (muerte, hospitalización o atención urgente) y la muerte por cualquier causa.


Los resultados mostraron una reducción del riesgo relativo del 20% con HR 0,80 con P<0.001 y una reducción del riesgo absoluto del 1,5%, por tanto, un NNT de 67 pacientes para reducir un evento incluido en la variable principal. Es decir, los beneficios son buenos como reducción del riesgo relativo, pero pierden mucha fuerza si lo interpretamos como reducción absoluta del riesgo. Además, la forma de plantear el estudio nos lleva a la siguiente afirmación: “la reducción del peso (utilizando el fármaco semaglutida) se asocia a una disminución del riesgo CV”, pero no a la siguiente, “la semaglutida disminuye el riesgo CV”. El estudio no comparó la semaglutida con otras formas terapéuticas para reducir el peso. Además, no disponemos de información suficiente para saber si el fármaco es capaz de mostrar beneficios CV por sí mismo, independientemente de la reducción del peso. 


Respecto a las variables secundarias, como fueron sometidas a un análisis de superioridad jerarquizada, al no alcanzar la primera de ellas (muerte CV) la significación estadística, el resto de las variables no se pudieron analizar.


La seguridad fue la esperada, sin problemas relevantes, salvo la alta tasa de abandonos del 16,6%, relacionados con sus efectos gastrointestinales.



CONCLUSIÓN

La obesidad ha triplicado su prevalencia mundial desde 1975, siendo responsable de más de 2,8 millones de muertes al año. Se relaciona con el desarrollo de factores de riesgo cardiovasculares tradicionales y enfermedad ateroesclerótica, de hecho, los pacientes considerados como obesos de peso normal presentan más ateroesclerosis subclínica que los normales de peso magro. La obesidad se relaciona con un incremento del estado inflamatorio, del estrés oxidativo (en parte por el incremento de la resistencia a la insulina, la liberación de moléculas proinflamatorias por la grasa visceral…), cronificándose y constituyendo la base de múltiples enfermedades, entre ellas las cardiovasculares, incluida una mayor susceptibilidad a la fibrilación auricular (FA). Además, la obesidad se relaciona con mayor riesgo de muerte súbita.


Aquellos avances terapéuticos que aporten valor siempre son bienvenidos. Disponer de un amplio arsenal terapéutico aumenta nuestras probabilidades terapéuticas de éxito y facilita la medicina individualizada. Ahora, es fundamental añadir las terapias seleccionadas (aisladas o combinadas) a un buen autocuidado (tanto físico como mental). Por tanto, la aparición de cada vez más fármacos para la obesidad es buena noticia, siempre y cuando seamos capaces de equilibrar los beneficios obtenidos y su coste, y los utilicemos en los casos donde más ventajas puedan aportar. Igualmente, debemos tener paciencia para que la ciencia y el tiempo nos aclaren dudas aun sin resolver relacionadas con estas terapias, y su papel en otros escenarios terapéuticos.



DUDAS NO RESUELTAS

La semaglutida está demostrando beneficios a nivel cardiovascular, incluida la insuficiencia cardiaca (estudio STEP-HF). El estudio SELECT nos deja algunos mensajes controvertidos:

  • La semaglutida reduce la de morbilidad, pero no la mortalidad CV.

  • Aunque el fármaco demuestra una relevante reducción del riesgo relativo, la magnitud del efecto es menor, puesto que la reducción del riesgo absoluto es discreta.

  • La respuesta en la reducción del peso de los pacientes que toman semaglutida es variable (de pacientes con muy buena respuesta a no respondedores).

  • EL elevado coste de la semaglutida y su alta probabilidad de convertirse en una terapia crónica, incluso como terapia combinada, puede tener implicaciones en la sostenibilidad del sistema de salud.

  • El fármaco muestra problemas de tolerancia con un significativo grado de abandono por los efectos gastrointestinales.

  • Siguen dudas no despejadas de la semaglutida y sus efectos a largo plazo.

  • A pesar de las hipótesis, todavía no sabemos si los beneficios CV son resultado exclusivamente de la pérdida de peso o también por acción directa del fármaco (en otros artículos de carprimaria hemos comentado las hipótesis para plantear un papel directo del fármaco).


Os dejamos una breve encuesta anónima para conocer vuestra opinión sobre estas cuestiones: IR A LA ENCUESTA


¿Estás de acuerdo con lo comentado en este artículo de opinión? Déjanos tu punto de vista



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Ilustración 1. Artículo de opinión sobre estudio SELECT. CARPRIMARIA

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