Este post incluye opiniones de su autor. Las partes del texto subrayadas contienen enlaces a la evidencia científica en la que se sustenta.

Los resultados del estudio SELECT con semaglutida inyectada en dosis de 2,4 mg semanales, que incluyó un total de 17.604 pacientes con enfermedad cardiovascular (CV) establecida y un índice de masa corporal (IMC) ≥ 27 sin diabetes mellitus (DM), redujo significativamente el peso de los pacientes en comparación con placebo, el combinado principal del estudio (combinado de muerte CV, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal), y la mortalidad por todas las causas, la insuficiencia cardiaca y el infarto de miocardio no mortal, con mejoría asociada de biomarcadores relacionados con el riesgo CV y sin efectos secundarios relevantes (principalmente gastrointestinales en un 10% aproximado de los participantes). No redujo la mortalidad cardiovascular de forma significativa.

Los beneficios de la semaglutida fueron precoces. Más de un 40% de los participantes no tenían obesidad a los 2 años de seguimiento. Pero el estudio presenta algunos aspectos controvertidos que hemos analizado en nuestro post mirada crítica, entre ellos, la falta de datos a largo plazo.

Con todo, la semaglutida inyectada se convertía en el primer fármaco para la obesidad que reducía la morbimortalidad cardiovascular. Por tanto, estamos ante un fármaco para el tratamiento de la diabetes mellitus (DM), pero también para la obesidad con o sin DM y, además, para la reducción del riesgo cardiovascular en los pacientes con obesidad y enfermedad CV establecida, es decir, un fármaco para la prevención secundaria en el paciente con obesidad, con una magnitud modesta de su efecto CV.

Independientemente de la reducción de peso, se observaba una reducción significativa CV, es decir, no parece que la reducción de peso, por sí misma, explique todos los beneficios CV del estudio SELECT. Por tanto, se hipotetiza sobre efectos aditivos por acción directa del fármaco a nivel cardiaco e indirecta secundaria a la mejora de otros factores de riesgo CV como la tensión arterial o la glucemia. Algunos médicos consideran al fármaco como un reductor de los eventos CV en prevención secundaria, abriendo así la puerta a valorar su papel en la enfermedad CV establecida independientemente de la glucemia y el peso.

Ahora bien, los datos del estudio SELECT que conocíamos estaban limitados a los 24 meses de seguimiento. ¿QUÉ SUCEDE TRANSCURRIDO ESTE TIEMPO?

Es importante responder a esta pregunta, porque estamos hablando de un fármaco para una estrategia terapéutica crónica.

En el Congreso Europeo sobre Obesidad se han comunicado los datos del estudio SELECT a 4 años de seguimiento, como un análisis preespecificado, para valorar los efectos del fármaco sobre el peso y otras medidas antropométricas, además de evaluar su seguridad y tolerabilidad, según el índice de masa corporal. Estas son las conclusiones:

• El fármaco mantiene sus efectos en la reducción de peso, clínicamente significativos. La media de pérdida de peso a los 4 años fue de 10,2% vs 1,5% de placebo (P<0,0001). La pérdida de peso con semaglutida continuó durante 65 semanas y se mantuvo hasta 4 años de seguimiento.

• La reducción de circunferencia de cintura ha alcanzado los 7,7 cm de media a los 4 años de seguimiento vs 1,3 cm con placebo (P<0,0001). La relación cintura/altura se redujo porcentualmente un 6,9% frente al 1% del grupo placebo (P<0,0001). La decisión de realizar mediciones de la circunferencia de cintura y su relación con la altura en vez de centrarse exclusivamente en el limitado y discutible IMC, permite evaluar mejor el efecto del fármaco frente a placebo en la grasa abdominal central, la que se relaciona principalmente con el riesgo CV.

• Aunque todos los subgrupos perdieron peso, fue significativamente mayor en mujeres. No hubo diferencias entre los diferentes grupos etarios.

• El fármaco demostró su seguridad y se asoció a menos eventos adversos graves que placebo.

• La reducción de peso disminuía en los pacientes con un IMC < 30. Se considera que la pérdida de peso no continúa indefinidamente, alcanzado una fase de meseta observado en otras terapias de reducción de peso.

• El número de interrupciones del tratamiento por problemas de tolerancia fue mayor con la semaglutidaque con placebo, aumentando a medida que disminuía el IMC (probablemente relacionado con dosis más altas del fármaco de estudio).

Con estos datos se va consolidando la seguridad y beneficios de la semaglutida inyectada en pacientes con enfermedad cardiovascular y un IMC > 27, aunque sería interesante aclarar:

• ¿Qué porcentaje del efecto es secundario a la reducción de peso y a la acción del fármaco, directa o indirectamente, a otros niveles?

• Sería bueno disponer de un estudio que evaluara la acción de este tipo de fármacos para la obesidad cuantificando basalmente la distribución de la masa grasa, la magra y la muscular, con posterior valoración de los cambios producidos por estas terapias.

• Si conocemos la composición de la masa en el cuerpo, probablemente podremos clasificar mejor a los pacientes con obesidad y su riesgo CV. También podríamos reconocer a pacientes con un IMC normal, pero con una composición corporal inadecuada, con mayor riesgo CV y quizá buena respuesta a semaglutida.

Por tanto, se abren nuevas hipótesis que requieren estudios aleatorizados para confirmarlas:

• ¿Cómo debemos evaluar la distribución de la masa corporal de los pacientes? Y ¿A que pacientes?

• ¿La semaglutida reducirá la morbimortalidad CV en prevención secundaria, independientemente de la glucemia y el peso?, ¿y en prevención primaria.