Este post incluye opiniones de su autor. Las partes del texto subrayadas contienen enlaces a la evidencia científica en la que se sustenta.

“Gracias a la mayor sencillez y accesibilidad diagnóstica de la miocardiopatía amiloide se ha descubierto que la patología es mucho más prevalente de lo sospechado. Es probable que en  consulta aparezcan casos de amiloidosis cardiaca, hasta ahora una patología con un pronóstico  infausto, pero por suerte disponemos de nuevas terapias que están mejorando la supervivencia/calidad de vida/morbilidad. Por tanto, debemos abrir los ojos para detectar los signos/síntomas de alarma y sospechar la patología para poder derivar al paciente e iniciar tratamiento”

La amiloidosis es una enfermedad sistémica (pudiendo afectar al corazón, lo que se conoce como miocardiopatía amiloide) de depósito extracelular de fibrillas insolubles y resistentes a la proteólisis.  Estas fibras de amiloide proceden de diferentes tipos de proteínas. El tipo de proteína determinará la afinidad cardiaca. Se considera que las procedentes de cadenas ligeras,  transtiretina,  apolipoproteína A,  fibrinógeno y  componente sérico A tienen mayor afinidad cardiaca, y las originadas a partir de la transtiretina y las cadenas ligeras son las responsables de  la mayoría de los casos de miocardiopatía amiloide.

MIOCARDIOPATÍA AMILOIDE POR TRASTIRETINA (ATTR-CM)

La miocardiopatía amiloide por transtiretina (ATTR) puede ser debida a una proteína más ensamblada como consecuencia de una alteración genética, heredable (ATTRv) de forma autosómica dominante. También puede estar relacionada con una transtiretina salvaje o natural, es decir, formas no heredables relacionadas con la edad (ATTRwt). La forma heredable es más predominante en el varón y su fenotipo es más agresivo.

Los pacientes con miocardiopatía amiloide por transtiretina pueden presentar afectación en distintos órganos, de hecho, es frecuente encontrar manifestaciones extracardiacas como el síndrome del túnel carpiano en las formas salvajes, la rotura atraumática del tendón bíceps braquial (en las formas salvajes), polineuropatía al igual que disautonomía o afectación ocular como glaucoma, depósitos intravítreos o pupila festoneada en la forma heredable.

Las manifestaciones cardiacas secundarias a depósito de amiloide van desde el desarrollo de insuficiencia cardiaca hasta la aparición de alteraciones de conducción o fibrilación auricular (rara en la forma heredable).La forma salvaje suele presentar insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular y valvulopatía, principalmente estenosis aórtica degenerativa.

La patología es de rápida progresión y su pronóstico es malo, provocando la muerte temprana del paciente.

La simplificación y accesibilidad diagnóstica (la gammagrafía ha desplazado a la más compleja e inaccesible biopsia cardiaca) han desenmascarado muchos casos de amiloidosis cardiaca, lo que unido a la creación de unidades de cardiopatías familiares con seguimientos de familiares de pacientes con la forma heredable, han facilitado un diagnóstico más precoz, permitiendo tratamientos más precoces, gracias a la aparición de terapias como el tafamidis (basado en el estudio ATTR-ACT), que han prolongado la supervivencia.

Actualmente se considera que hasta el 15% de los casos de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y el 16% de los casos de estenosis aórticas graves en mayores de 60 años son debidas al depósito de amiloide y corresponden a una ATTR-CM.

TERAPIAS ACTUALES

TAFAMIDIS

El tafamidis era el medicamento aprobado para la miocardiopatía amiloide por transtiretina salvaje o la forma heredable. Tanto la agencia reguladora del medicamento y alimentos de Estados Unidos (FDA) como la europea (EMEA) aprobaron su uso en estos casos, en base al estudio ATTR-ACT. El fármaco no es una terapia curativa, sino que retrasa la evolución de la enfermedad. Actúa estabilizando la transtiretina, pero no evita su depósito ni elimina el amiloide ya depositado. El elevado precio del tratamiento anual ha generado mucha polémica, puesto que estamos ante una terapia paliativa.

ACORAMIDIS

El acoramidis también es un estabilizador de la transtiretina que fue aprobada para el tratamiento de la miocardiopatía amiloide por transtiretina, tanto la forma salvaje como la heredable, por la EMEA en febrero de 2025, sumándose así a la aprobación previa por la FDA en EE. UU. en noviembre de 2024.

El estudio que avala su aprobación es el ATTRibute-CM, criticado por no reducir la mortalidad, aunque si analizamos el estudio, los pacientes incluidos tenían menos carga de enfermedad que en el estudio con TAFAMIDIS ATTR-ACT, es decir, estaban en estadios más precoces, por lo que se requiere más tiempo de seguimiento para comprobar el aumento de supervivencia.

UN CAMBIO EN LAS TERAPIAS, NUEVO MECANISMO DE ACCIÓN: VUTRISIRÁN

La FDA ha aprobado otra molécula para la miocardiopatía amiloide por transtiretina (hereditaria o salvaje), el vutrisirán, en base a la evidencia científica disponible (estudio HELIOS-B) que mostró como la molécula reducía la muerte cardiovascular y la hospitalización y visitas urgentes por insuficiencia cardiaca en este tipo de pacientes.  Este fármaco ya estaba aprobado por la FDA para el tratamiento de la polineuropatía de la amiloidosis hereditaria por transtiretina en adultos.

El vutrisirán es una terapia de interferencia del ARN inyectable trimestralmente de forma subcutánea que actúa reduciendo la producción de TTR a nivel hepático al silenciar la expresión del gen patológico asociado y, por tanto, reduce la producción de amiloide a nivel cardiaco.

El estudio HELIOS-B incluyó un total de 655 pacientes, 326 pacientes asignados a placebo y 329 a vutrisirán. Predominio de varones que representaron casi la totalidad. La edad media fue de 75,6 años. Un 40% estaban tomando tafamidis basalmente. La duración del estudio fue de 36 meses. El objetivo principal fue un combinado de muerte por cualquier causa y eventos cardiovasculares recurrentes que se redujo en un 28% con un IC 0,56-0,93; p=0,01, aunque la mortalidad por todas las causas no alcanzó la significación estadística en población no tratada previamente con tafamidis. Si alcanzó la significación estadística el menor declive en calidad de vida medida por el cuestionario KCCQ-OS y en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos. Los resultados en los pacientes que tomaban tafamidis también fue beneficioso para el vutrisirán. Los pacientes con un estadio menos avanzado de la enfermedad fueron los más beneficiados con la terapia, como ya se había observado en otros estudios previos.

Ahora bien, no es el primer silenciador genético de transtiretina, previamente se había probado la efectividad del patisirán en polineuropatía por amiloidosis por transtiretina heredable, sin conseguir la aprobación por las agencias reguladoras por una magnitud de efecto insuficiente.

¿QUÉ TERAPIA ES MEJOR?

No existen estudios comparativos directos entre las tres moléculas aprobadas en EE. UU. y los estudios no son comparables puesto que las poblaciones y grado de afectación basal difieren.

Únicamente podemos decir que dos de las moléculas son estabilizadores de amiloide, es decir, que no impiden su depósito ni eliminan el amiloide depositado, y otro es un silenciador genético, que evita que se forme más amiloide, pero no elimina el depositado.

¿QUÉ PASA AHORA CON LA MORTALIDAD DE LA MIOCARDIOPATÍA AMILOIDE?

Disponemos de datos de vida real con tafamidis en pacientes con miocardiopatía amiloide por transtiretina. Se trata de un estudio observacional que incluyó un total de 624 pacientes con una edad media de 76.9 años y predominio masculino (más de ¾ partes del total). Los pacientes fueron tratados en centros de EE. UU. El nivel medio de NTproBNP fue de 1.911 y un 17.5% tenían variante genética patogénica detectada. La mayoría de las pacientes estaban en fases avanzadas de la enfermedad según síntomas y estimación pronóstica (> 60% y 73% aproximadamente de forma respectiva). La mediana de seguimiento fue de 43 meses. La mortalidad fue del 38.6% y la supervivencia a 65 meses fue de 54.1%.  Los pacientes que iniciaron el tratamiento al poco tiempo del diagnóstico no mostraron diferencias en supervivencia con respecto a la cohorte general del estudio. Los resultados son preocupantes puesto que dos de cada cinco pacientes morirán en un plazo de 4 años a pesar del tratamiento, que como ya comentamos, retrasa la progresión de la enfermedad (no la cura), siendo mejor pautar la terapia precozmente (en pacientes que han desarrollado la enfermedad). Pero todo debe interpretarse en perspectiva, puesto que este estudio se ha desarrollado en las fases iniciales de la incorporación del tafamidis como primera terapia y los pacientes tenían una enfermedad más avanzada, por lo que comparandolo con la situación previa a la aparición del tratamiento, la supervivencia ha mejorado de forma franca.

CONCLUSIÓN

Aunque la miocardiopatía amiloide por transtiretina salvaje y la heredable tienen mal pronóstico, la forma hereditaria presenta una peor evolución. Es fundamental una detección y tratamiento precoz, por lo que es fundamental que los médicos del primer punto de contacto con muchos de los pacientes (urgencias y centros de atención primaria) se familiaricen con la patología y puedan sospechar la enfermedad.

Actualmente disponemos de tres fármacos ya aprobados por la FDA para retrasar la progresión de la enfermedad y, por tanto, el momento de la muerte. No hay estudios comparativos de un fármaco respecto al otro, aunque podría justificarse el cambio de terapia si hay una mala respuesta al tratamiento inicial con uno de ellos, sobre todo transición de un estabilizador a un silenciador. ¿O sería mejor un tratamiento combinado de un estabilizador con un silenciador? ¿Y cuál sería la mejor terapia como primera opción, el silenciador o un estabilizador?

No tenemos respuesta clara para ninguna de estas preguntas. Lo que sí sabemos es que necesitamos que la ciencia siga avanzando para conseguir terapias capaces de eliminar el amiloide depositado. ¿Es posible?  Actualmente se está avanzando mediante el CRISPR-Cas 9 para la edición de genes in vivo como opción terapéutica para silenciar el gen o anticuerpos que sean capaces de eliminar el amiloide, es decir, revertir la enfermedad.

Esto debería también asociarse a una reducción del altísimo coste de estos fármacos, que ponen en jaque a nuestros sistema sanitario. Más aún cuando no sabemos  si el tratamiento debería prescribirse  en pacientes que todavía no han desarrollado el fenotipo pero sean portadores de variante genética patogénica, como intentará responder el estudio en marcha ACT-EARLY con acoramidis.

Otro de los problemas es el alto coste de estos fármacos. Se espera que la ciencia arroje nuevas terapias que mejoren más el pronóstico y puedan contribuir a una reducción de precios. Actualmente la terapia de edición de genes in vivo mediante CRISPR-Cas 9 (técnica ganadora del Premio Nobel) consigue mediante plataforma viral o por medio de nanopartículas lipídicas introducirse en el hígado y editar el material genético diana (como la NTLA-2001, con nanopartículas). Todas estas terapias se basan en retrasar el depósito o impedirlo, pero ninguna elimina el amiloide ya depositado, pero se están investigando anticuerpos (como el ALXN2220) que faciliten el aclaramiento del amiloide, lo que podría cambiar el panorama de esta grave enfermedad.