Este post incluye opiniones de su autor. Las partes del texto subrayadas contienen enlaces a la evidencia científica en la que se sustenta.

“El déficit de hierro, al igual que la anemia, es común en los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, asociándose a un empeoramiento del pronóstico y el grado funcional. La corrección de la ferropenia con hierro carboximaltosa endovenoso demostró una mejora de capacidad funcional y calidad de vida en el estudio FAIR-HF, pero posteriores investigaciones no han conseguido demostrar reducción de eventos cardiovasculares como la mortalidad. Lo mismo ha sucedido con el úlitmo estudio presentado, el FAIR-HF2 ¿Por qué? Quizá la respuesta esté en la definición de ferropenia y las dosis administradas en el mantenimiento”

Debemos prescribir aquellas terapias capaces de conseguir que nuestros pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) mejoren su supervivencia, reduzcan las hospitalizaciones (que redundarán en la reducción de mortalidad y mejora de calidad de vida), y mejoren sus síntomas limitantes.

Debido a que los pacientes con IC suelen presentar déficit de hierro y/o anemia por múltiples causas y que el hierro oral no se absorbe adecuadamente en estos pacientes (los pacientes con IC presentan edema intestinal, el fracaso del hierro oral se constató en el estudio IRONOUT-HF), se inició investigaciónes con hierro  endovenoso.

HIERRO ENDOVENOSO

El uso de estimulantes de eritropoyetina para mejorar los niveles de hemoglobina en los pacientes con anemia en IC está contraindicado tras el fracaso de los estudios de investigación. En cambio, los pacientes con déficit de hierro, independientemente de la presencia o no de anemia, mostraban una mejora de su capacidad de ejercicio, reducción de los síntomas a corto plazo, una mejora en calidad de vida y una reducción de hospitalizaciones al recibir hierro endovenoso.  El hierro carboximaltosa lo demostró en el estudio FAIR-HF, convirtiéndose en una de las terapias indicadas en IC con fracción de eyección reducida y ligeramente reducida, siempre que el paciente tuviera déficit de hierro según los criterios establecidos para su definición en los estudios de investigación.

Posteriormente aparecieron más estudios sobre el hierro endovenoso en IC reducida con objetivos más duros, exactamente los eventos cardiovasculares. El estudio AFFIRM-AHF con hierro carboximaltosa en pacientes con IC y fracción de eyección < 50% demostró una reducción de hospitalizaciones por IC, pero no de mortalidad cardiovascular. Estos beneficios no parecen exclusivos de el hierro carboximaltosa, puesto que el hierro derisomaltosa mostró beneficios similares en pacientes con IC y fracción de eyección reducida < 45% con déficit de hierro (estudio IRONMAN) aunque no fue capaz de reducir la mortalidad cardiovascular. El estudio HEART-FID presentado en 2023 volvió a intentar comprobar si  el hierro carboximaltosa en pacientes con IC reducida era capaz de reducir eventos cardiovasculares duros, pero no se observaron beneficios en el compuesto de muerte por todas las causas, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos.

Los resultados del estudio AFFIRM-AHF sirvieron para que la Sociedad Europea de Cardiología recomendara, en sus últimas guías de práctica clínica sobre IC (año 2021), el hierro carboximaltosa en pacientes con IC y ferropenia (definida como ferritina sérica < 100 ng/ml o cuando sus valores son de 100-300 ng/ml con un índice de saturación < 20%). Las guías de la American College of Cardiology (ACC) de 2022 también recomendaron la administración de hierro endovenoso, sin especificar el tipo, en los pacientes con déficit de hierro (con o sin anemia).

En práctica clínica estas recomendaciones se han extendido a los pacientes con IC y fracción de eyección preservada.

Ahora bien, ¿por qué el hierro endovenoso no es capaz de reducir la mortalidad cardiovascular?  Quizá el problema resida en la definición de déficit de hierro utilizada, muy cuestionada por diferir de otras existentes y probablemente responsable de subestimar a pacientes con verdadero déficit de hierro. 

FAIR-HF2. NUEVA EVIDENCIA

Se trata de un estudio aleatorizado multicentrico (realizado en Europa) presentado  presentado en la reunión anual de la ACC 2025. Incluyó un total de 1.105 pacientes con IC con fracción de eyección ≤ 45% y déficit de hierro definido por los criterios antes mencionados. La media de edad era 70 años, con predominio de varones (66%) y una mediana de seguimiento de 16,6 meses. Los pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos: tratamiento con hierro carboximaltosa endovenoso y tratamiento con placebo. Los pacientes del brazo de intervención fueron tratados con una dosis de mantenimiento, tras la dosis inicial, de 500 mg cada 4 meses. El tratamiento con hierro endovenoso se suprimía si la Hb superaba los 16 mg/dl o la ferritina sérica los 800 ng/ml. Los objetivos principales analizados fueron:

• El tiempo hasta la muerte cardiovascular u hospitalización por IC, siendo menor en el grupo suplementado con hierro: 16,7% vs 21,9% en el brazo placebo, RR 0,79 con IC 95%, 0,63-0,99, P=0,04. No alcanzó la significación estadística.

• Las hospitalizaciones por IC (incluidas primera y recurrentes) tampoco alcanzaron la  significación estadística, siendo del 26,4% con hierro frente al 33,4% con placebo, con RR 0,80 con IC 95%, 0,60-1,06; P=0,12.

• El tiempo hasta el primer evento de muerte cardiovascular u hospitalización por IC en el subgrupo de pacientes con una saturación de transferrina < 20% (que representaban a la inmensa mayoría de pacientes del estudio, algo más de 2/3 partes), en el que la reducción conseguida con la suplementación de hierro tampoco alcanzó la significación estadística (18,9% vs 25,6% en placebo, RR 0,79, IC 95% 0,61-1,02, P=0,07).

La tasa de abandonos en ambos brazos fue significativa, superior al tercio de participantes.

No hubo diferencias en eventos adversos graves: el hierro volvió a demostrar ser una terapia segura. 

METAANÁLISIS

También se presentó un metaanálisis que incluyó 7.175 pacientes de los estudios FAIR-HF, FAIR-HF2, IRONMAN, CONFIRM-HF, AFFIRM-HF y HEART-FID. El estudio concluyó que el hierro endovenoso reducía un 28% el objetivo primario de hospitalización recurrente de IC o muerte cardiovascular a los 12 meses (RR 0,72; IC 95% 0,55-0,89). La mortalidad cardiovascular también se redujo con hierro endovenoso en comparación con placebo (RR 0,81; IC 95% 0,63-0,97). Los beneficios se reportaron tanto en hospitalizaciones recurrentes de IC como en mortalidad cardiovascular, además, el hierro endovenoso mostró ser una terapia segura. También se observó que los beneficios fueron mayores al principio, por tanto, cuando las dosis suplementadas de hierro eran mayores.

CONCLUSIÓN

Las dudas sobre la reducción de mortalidad con hierro endovenoso en pacientes con IC y fracción de eyección reducida no deben eclipsar  beneficios como la mejora en la calidad de vida (tan deteriorada en este tipo de pacientes) o la reducción de las hospitalizaciones por IC (cada una de las cuales deteriora la supervivencia a más largo plazo).

Pero al hierro endovenosos se le resisten los objetivos de mortalidad cardiovascular e incluso se cuestiona su efecto en las hospitalizaciones. ¿Por qué?

• La definición que se utiliza para definir el déficit de hierro ha sido muy criticada al considerar que puede ser insuficiente para detectar a los pacientes que más se beneficiarían del tratamiento con hierro.

• Las dosis de hierro carboximaltosa administradas en el mantenimiento pueden ser inadecuadas.