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“Actualizamos la información sobre tratamiento con análogos GLP-1 y la obesidad”

Las incretinas son hormonas peptídicas secretadas por el epitelio intestinal en respuesta a la ingesta de nutrientes, con especial sensibilidad a los hidratos de carbono. Su función primordial consiste en potenciar la secreción de insulina mediante el efecto incretina.

Componentes y Funciones Clave:

• Principales mediadores: Las dos incretinas de mayor relevancia biológica son el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).

• Regulación metabólica: Más allá de su acción sobre el páncreas, estas hormonas desempeñan un papel crucial en la modulación del ciclo hambre-saciedad.

• Aplicación clínica: Debido a su capacidad para regular el apetito y mejorar la respuesta metabólica, se han consolidado como un objetivo terapéutico estratégico para promover la pérdida de peso en pacientes con obesidad.

¿QUÉ ES LA OBESIDAD?

En CARPRIMARIA ya hemos advertido sobre las limitaciones diagnósticas de la obesidad cuando esta se fundamenta exclusivamente en el Índice de Masa Corporal (IMC), un método que resulta insuficiente. Actualmente, entendemos que la obesidad no debe definirse meramente como un aumento ponderal (de peso), sino como una alteración en la distribución, en la proporción entre tejido adiposo marrón y blanco, y en la funcionalidad del tejido graso. Esta disfunción adipocitaria desencadena una cascada proinflamatoria con efectos sistémicos nocivos para la salud del paciente.

Es crucial señalar que gran parte de la literatura que vincula la obesidad con diversas comorbilidades proviene de estudios observacionales, los cuales presentan limitaciones intrínsecas en su calidad metodológica. Asimismo, investigaciones consideradas de mayor nivel han utilizado el IMC como la herramienta principal para fenotipar al paciente y evaluar la eficacia de intervenciones terapéuticas; esta dependencia técnica compromete la calidad de la evidencia médica.

La práctica clínica actual exige "mirar más allá" del IMC, priorizando la evaluación de la distribución grasa y su competencia funcional mediante técnicas complementarias o sustitutivas. Este enfoque permite abordar paradojas clínicas antes ignoradas, como los pacientes con un IMC dentro de los rangos de normalidad que presentan obesidad metabólica, o individuos con un IMC elevado que no cumplen con los criterios funcionales de la enfermedad.

Uno de los retos prioritarios para la comunidad científica es consensuar una definición precisa de obesidad y establecer criterios de clasificación robustos. Esto implica distinguir con claridad cuándo nos encontramos ante una enfermedad preclínica (factor de riesgo) y cuándo la patología ha evolucionado hacia una enfermedad clínica establecida.

FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD

Dentro del arsenal terapéutico que actúa sobre el sistema de las incretinas, destacan los agonistas de los receptores de GLP-1 (ar-GLP1). Entre ellos se encuentran fármacos como la semaglutida y la tirzepatida; esta última se distingue por ser un agonista dual, combinando la acción del ar-GLP1 con la de un análogo del GIP. Estos fármacos no solo inducen la secreción de insulina, sino que promueven una reducción significativa del peso corporal y optimizan el control de los factores de riesgo cardiovascular (CV). Este beneficio cardiovascular se articula a través de dos vías: un mecanismo indirecto derivado de la pérdida ponderal y un mecanismo directo cuya fisiopatología se encuentra todavía bajo estudio.

El impacto de estos fármacos se extiende de manera transversal por diversas áreas de la medicina, consolidándose como una auténtica "navaja suiza" terapéutica. Sus beneficios clínicos abarcan:

• Trastornos Metabólicos: Eficacia demostrada en el tratamiento de la diabetes mellitus y la obesidad.

• Salud Cardiovascular y Renal: Mejora el control de factores de riesgo tradicionales (hipertensión arterial, dislipemias) y muestra resultados positivos en pacientes con insuficiencia cardiaca y enfermedad renal crónica.

• Patologías Asociadas: Actúa sobre condiciones con repercusión cardiovascular directa, tales como la esteatosis hepática no alcohólica y el síndrome de apnea del sueño.

• Esfera Neuropsiquiátrica: Investigaciones recientes sugieren una potencial acción sobre la "psiquis", específicamente en el abordaje de las adicciones, lo que abre un nuevo horizonte en su aplicación clínica.

SEMAGLUTIDA vs TIRZEPATIDA

En la actualidad, los fármacos con mayor potencia para la pérdida ponderal comercializados son la semaglutida (disponible en formulaciones oral y subcutánea) y la tirzepatida (de administración inyectable). Ambas moléculas han protagonizado una intensa competencia por consolidarse como el estándar de referencia en el tratamiento farmacológico de la obesidad, diferenciándose por sus perfiles de eficacia y evidencia clínica.

La tirzepatida se ha posicionado como el fármaco superior en términos de potencia absoluta de pérdida de peso. Su valor clínico se ve reforzado por beneficios significativos demostrados en patologías específicas:

• Síndrome de Apnea-Hipopnea del Sueño (SAHS): Resultados superiores en la reducción de la severidad del cuadro.

• Insuficiencia Cardiaca: Evidencia más amplia y robusta en la mejora de parámetros funcionales y pronósticos en este perfil de pacientes.

Por su parte, la semaglutida destaca por su flexibilidad terapéutica y la solidez de su evidencia en objetivos duros:

• Diversidad de Presentaciones: Ofrece una mayor versatilidad de dispensación al contar con la vía oral además de la inyectable, lo que facilita la adherencia según la preferencia del paciente.

• Morbimortalidad Cardiovascular (CV): Su principal fortaleza reside en los resultados de ensayos clínicos aleatorizados diseñados específicamente con objetivos primarios de seguridad y eficacia cardiovascular. Estos estudios han demostrado una reducción fehaciente de la morbimortalidad CV, consolidando su papel protector en la prevención de eventos adversos mayores.

No disponemos de estudios comparativos directos entre semaglutida y tirzepatida.

TIRZEPATIDA Y MORTALIDAD CV

El conocimiento sobre la protección cardiovascular con tirzepatida ha experimentado una evolución significativa tras la publicación del estudio SURPASS-CVOT. En este ensayo, la tirzepatida fue evaluada frente a otro fármaco incretínico, la dulaglutida —la cual ya había demostrado beneficios cardiovasculares (CV) en el estudio REWIND en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y alto riesgo CV—. La población del SURPASS-CVOT incluyó pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, un IMC  25% y DM2. Tras el adelanto de sus resultados en el verano de 2025, el estudio fue publicado formalmente a finales del mismo año.

La investigación se estructuró bajo los siguientes parámetros clave:

• Población y Seguimiento: Se incluyeron 13.299 pacientes, con una edad media de 64 años y un predominio del sexo masculino (71%). La mediana de seguimiento fue de 4 años.

• Variable de Evaluación Principal: Un objetivo combinado (MACE) que integró muerte CV, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular.

• Brazos de Intervención: Se comparó el tratamiento con tirzepatida (dosis escalada hasta 15 mg semanales) frente a dulaglutida (1,5 mg semanales). Es notable la decisión de no utilizar un brazo placebo, fundamentada en la sólida evidencia previa sobre los beneficios de los análogos de GLP-1 en pacientes con DM2 y obesidad.

El ensayo fue diseñado como un estudio de no inferioridad, arrojando las siguientes conclusiones:

1. Eventos Cardiovasculares: El objetivo principal ocurrió en el 12,2% de los pacientes del grupo de tirzepatida frente al 13,1% en el grupo de dulaglutida (P=0,003). Estos datos confirman que la tirzepatida cumple con los criterios de no inferioridad, aunque sin alcanzar significación estadística para superioridad en el MACE. No obstante, al ampliar el objetivo principal incluyendo la revascularización coronaria, la tirzepatida mostró una reducción más acusada (RR 0,88; IC del 95%: 0,88-0,96).

2. Parámetros Metabólicos: La tirzepatida demostró una potencia significativamente superior en la pérdida ponderal (11,6% frente al 4,5% de dulaglutida), así como una mayor eficacia en la reducción de los niveles de hemoglobina glicada (HbA1c) y triglicéridos.

3. Perfil de Seguridad: Los efectos adversos fueron más prevalentes en el grupo de tirzepatida (13,2%)comparado con el de dulaglutida (10,1%), siendo los trastornos de carácter gastrointestinal los reportados con mayor frecuencia.

Actualmente, el foco de interés científico se desplaza hacia el próximo estudio SURMOUNT-CVOT. Este ensayo será determinante, ya que analizará la incidencia de eventos cardiovasculares mayores como objetivo primario en una población con obesidad, pero sin diagnóstico de diabetes mellitus.

ANÁLOGOS GLP1, ¿BENEFICIOS CARDIOVASCULARES POR ACCIÓN DIRECTA O INDIRECTA?

Los resultados del estudio SURPASS-CVOT han generado un cambio de paradigma en la comprensión de las incretinas. Inicialmente, se hipotetizó que la mayor capacidad de pérdida ponderal de la tirzepatida, en comparación con la dulaglutida, se traduciría en una superioridad clínica en términos de eventos cardiovasculares. Sin embargo, la ausencia de una diferencia estadística significativa en el objetivo principal de dicho estudio cuestiona la teoría de que la potencia en la reducción de peso sea el motor principal de la protección CV, reforzando, en cambio, la hipótesis de que estos beneficios derivan predominantemente de la acción farmacológica directa de los agonistas del receptor de GLP-1.

Este escenario plantea interrogantes para la práctica clínica y la investigación:

• Primacía de la vía GLP-1: ¿Es posible que la cardioprotección sea un efecto intrínseco de la señalización del receptor GLP-1, independientemente de la magnitud de la pérdida de masa grasa?

• Efectos compartimentados: ¿Podría la reducción ponderal estar vinculada a beneficios en áreas específicas relacionadas con la obesidad (como la mecánica respiratoria o la carga articular o SAHS), mientras que el beneficio vascular dependa de mecanismos moleculares directos?

En octubre de 2025, la presentación de un análisis preespecificado del estudio SELECT (semaglutida) aportó datos fundamentales a este debate. Los hallazgos sugieren que los beneficios cardiovasculares observados son, en gran medida, independientes tanto del peso inicial como de la adiposidad basal del paciente, así como del porcentaje de reducción ponderal alcanzado durante el tratamiento.

La evidencia actual obliga a la comunidad científica a reevaluar a los análogos de GLP-1 como auténticos modificadores del riesgo cardiovascular. Es imperativo profundizar en la investigación para deslindar sus efectos metabólicos de sus acciones vasculares directas, determinando si la protección que ofrecen constituye una propiedad farmacodinámica autónoma, más allá de su eficacia en el control de la obesidad.

OBESIDAD Y MAYOR RIESGO CV. SINERGIA CON EVOLOCUMAB

El evolocumab es un anticuerpo monoclonal inhibidor de la PCSK-9 de administración subcutánea (quincenal o mensual) que ha consolidado su relevancia clínica tras demostrar una potente reducción del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL). Su capacidad para disminuir la morbimortalidad cardiovascular ha sido validada tanto en prevención secundaria (estudio FOURIER) como, más recientemente, en prevención primaria en pacientes de alto riesgo según el estudio VESALIUS-CV.

Un análisis preespecificado del ensayo FOURIER revela que los beneficios clínicos del evolocumab son significativamente más pronunciados en pacientes con índices de masa corporal elevados, particularmente en aquellos con obesidad grado II y III (quienes representaron el 13% de la cohorte). Lo más llamativo de este hallazgo es que, aunque los niveles de c-LDL basales y las reducciones porcentuales alcanzadas fueron similares entre los distintos grupos, la eficacia clínica varió drásticamente en función de la adiposidad:

• Pacientes con Obesidad (IMC ≥ 35 kg/m²): Mostraron una Reducción del Riesgo Absoluto (RRA) del 5,7% ([RR] del 29%), con un Número Necesario a Tratar (NNT) de tan solo 17.

• Pacientes sin Obesidad (IMC < 30 kg/m²): Presentaron una RRA del 1,4% (RR del 11%), lo que eleva el NNT a 71.

Estos datos sugieren que el beneficio superior en pacientes con obesidad —similar al observado en individuos con enfermedades autoinmunes concomitantes— no se justifica exclusivamente por el descenso del c-LDL. Esta discrepancia ha llevado a la comunidad científica a investigar el papel de la inflamación residual.

A través de un análisis exploratorio estratificado mediante el marcador PCR-us (proteína C reactiva ultrasensible), los investigadores postulan que un IMC elevado se asocia estrechamente con un estado proinflamatorio sistémico. En este contexto, la mayor eficacia del evolocumab podría estar en parte mediada por su capacidad para mitigar el riesgo en un entorno de alta carga inflamatoria, independientemente de la magnitud de la reducción lipídica.

LO QUE ESTÁ POR VENIR

La evolución de la farmacología metabólica traerá consigo la irrupción de nuevos agonistas de las incretinas con mecanismos de acción más complejos y una potencia superior. No obstante, el interrogante clínico fundamental es si todas estas moléculas aportarán un valor incremental en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular. La respuesta a esta cuestión dependerá de si el beneficio CV es una consecuencia directa de la pérdida ponderal —donde la retatrutida se perfila actualmente como el agente más potente— o si, por el contrario, deriva específicamente de la actividad incretínica (siendo la vía del receptor de GLP-1 la que presenta mayor evidencia de protección vascular frente a otras acciones hormonales).

Más allá de la eficacia biológica, existen factores críticos que determinarán el éxito y la utilidad clínica de las futuras moléculas:

• Optimización de la Tolerancia: El desarrollo de fármacos con un mejor perfil de seguridad que minimice los efectos adversos gastrointestinales será clave para reducir las tasas de abandono.

• Mejora de la Adherencia: Posologías más prolongadas que permitan distanciar las dosis en el tiempo, simplificando el régimen terapéutico para el paciente.

• Versatilidad en la Administración: Actualmente, la semaglutida lidera en flexibilidad al ofrecer presentaciones tanto subcutáneas como orales, frente a la exclusividad inyectable de la tirzepatida.

• Evolución de la Vía Oral: Es imperativo el desarrollo de moléculas que superen las limitaciones de la formulación oral actual. En el caso de la semaglutida, la rigurosidad de las condiciones de toma (ayuno, volumen de agua limitado, tiempo de espera) dificulta el cumplimiento y puede comprometer la biodisponibilidad y eficacia real del fármaco.

EL PROBLEMA DEL REBOTE. CRONICIDAD

La obesidad está catalogada como una enfermedad crónica sistémica; por consiguiente, el abordaje farmacológico con agonistas del receptor de GLP-1 debe conceptualizarse como una terapia a largo plazo. Esta premisa representa un desafío estructural para los sistemas sanitarios, condicionados por el elevado impacto presupuestario de estos medicamentos.

La interrupción del tratamiento ya sea por limitaciones económicas del paciente o por la percepción errónea de que el fármaco es un recurso puramente estético tras alcanzar el peso objetivo, resulta desaconsejable desde una perspectiva clínica. Al suspender la terapia, no solo se pierde el efecto reductor ponderal, sino que se omiten los beneficios pleiotrópicos de protección cardiovascular.

Una reciente revisión sistemática y metaanálisis, que integró 37 estudios (28 ensayos clínicos aleatorizados) con un total de 9.341 pacientes, arroja datos preocupantes tras la supresión de fármacos como semaglutida, tirzepatida y liraglutida, y a pesar del tratamiento conductual de apoyo:

• Rebote Ponderal: Tras una media de 39 semanas de tratamiento, la interrupción se tradujo en una ganancia de 9,9 kg en el primer año. Se estima que la recuperación total del peso inicial ocurre en un periodo de aproximadamente 1,7 años.

• Deterioro Metabólico: La ganancia de peso se acompañó de un incremento significativo en los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c), glucemia basal, presión arterial (tanto sistólica como diastólica) y concentraciones de colesterol y triglicéridos.

Si comparamos estos datos con los arrojados por la evidencia previa sobre programas conductuales para la reducción de peso:

1. Suspensión Farmacológica: Presenta una recuperación acelerada de 0,8 kg/mes, retornando al punto de partida en menos de dos años.

2. Programas Conductuales: Aunque la pérdida de peso es menor y más gradual, la recuperación también es más lenta (0,3 kg/mes), demorando casi 4 años en alcanzar el peso previo a la intervención.

La evidencia subraya que el éxito terapéutico de los análogos de GLP-1 depende de la continuidad del tratamiento. La suspensión no solo anula los logros metabólicos de forma abrupta, sino que reinstaura rápidamente el perfil de riesgo cardiovascular previo, lo que obliga a reconsiderar las estrategias de financiación y adherencia a largo plazo.

EL TRATAMIENTO DEBE INDIVIDUALIZARSE

El abordaje de la obesidad exige una estratificación personalizada que trascienda la cifra del peso. Es imperativo integrar en la ecuación diagnóstica las comorbilidades, el estatus socioeconómico, el impacto cultural, el estilo de vida y el perfil de riesgo cardiovascular a largo plazo.

Sin embargo, esta atención de precisión requiere una inversión de tiempo clínico del que suelen carecer tanto la sanidad pública como la privada. Esta desconexión entre la necesidad del paciente y la realidad asistencial evoca una crítica al dualismo cartesiano: ignorar la unidad biopsicosocial del individuo en favor de un enfoque puramente biológico conlleva consecuencias clínicas contraproducentes.

La prescripción de fármacos debe estar indisolublemente ligada a un programa de intervención conductual. El objetivo es la reeducación nutricional, la adquisición de hábitos sostenibles y la recuperación de la propiocepción de los mecanismos de hambre y saciedad.

Prescindir del programa conductual convierte al fármaco en una "vía rápida" que puede devenir en una trampa metabólica. La supresión del apetito sin guía profesional suele derivar en dietas desequilibradas con déficits nutricionales y proteicos severos. Además, queda pendiente por determinar si el uso prolongado de agonistas exógenos induce cambios adaptativos o una desensibilización de las incretinas endógenas tras su retirada.

ABORDAJE HOLÍSTICO DEL PROBLEMA DE LA OBESIDAD

La obesidad es una patología compleja resultante de la interacción entre factores genéticos, epigenéticos y un entorno ambiental hostil. La "psiquis" desempeña un papel determinante a través de diversos mecanismos:

• Condicionamiento Temprano: El uso de alimentos como sistema de recompensa o castigo en la infancia distorsiona la relación emocional con la nutrición.

• Publicidad Predatoria: Mensajes no regulados que vinculan alimentos ultraprocesados con estados de felicidad y celebración, generando una impronta conductual nociva.

• Entorno Digital: La influencia de las redes sociales y la sobrecarga informativa reducen la capacidad crítica y la autoconsciencia del paciente.

• Incoherencia Institucional: La accesibilidad irrestricta a productos ultraprocesados en entornos que deberían ser promotores de salud, como centros hospitalarios y servicios de restauración colectiva.

Un enfoque exclusivamente farmacocéntrico es insuficiente. Se requiere un ecosistema de trabajo multidisciplinar, continuidad asistencial y una implicación real de las instituciones públicas y privadas.

OMS RESPALDA LOS ANÁLOGOS GLP-1 EN SU LUCHA CONTRA LA OBESIDAD

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha dado pasos definitivos al incluir a la liraglutida, semaglutida, tirzepatida y dulaglutida en su listado de medicinas esenciales para la diabetes tipo 2. En diciembre de 2025, la OMS recomendó formalmente los ar-GLP1 como pilar de la atención integral de la obesidad.

La guía de la OMS fundamenta el uso de estos fármacos en una "evidencia de certeza moderada", mientras que la modificación intensiva del estilo de vida se sitúa en una "evidencia de baja certeza" (debido a la dificultad de estandarización y mantenimiento). El organismo enfatiza dos conceptos clave:

1. Atención de por vida: Centrada en el individuo y no discriminatoria.

2. Acceso Universal: La obesidad debe abordarse como una prioridad de salud pública global.

No obstante, existe una brecha profunda entre la recomendación y la praxis. El elevado coste de adquisición y las restricciones en la financiación pública actúan como un freno crítico, limitando el acceso a estas terapias a una élite económica y comprometiendo el ambicioso plan global de la OMS para detener la expansión de la obesidad.