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“Uno de los factores de riesgo cardiovascular es la dislipemia. El inclisirán ha sido el último fármaco presentado capaz de conseguir grandes reducciones de c-LDL con una inyección semestral. El tratamiento se utiliza en asociación con estatinas cuando los pacientes no alcanzan los objetivos de c-LDL en el ámbito de la prevención secundaria y en la hipercolesterolemia familiar. ¿Pierde potencia si no se asocia a estatinas y se administra como única terapia hipolipemiante? No”

El inclisirán es un ARN interferente inhibidor de la síntesis de PCSK-9 capaz de reducir un 50% los niveles de colesterol LDL. Se inyecta de forma subcutánea semestrales, facilitando así la adherencia terapéutica. Las estatinas generan un incremento de absorción de colesterol a nivel intestinal y un aumento de la síntesis de PCSK9 (que evita que el LDL circulante pueda ser eliminado a nivel hepático), mecanismo con los que el organismo busca compensar reducción de síntesis de c-LDL hepático secundaria al tratamiento estatínico. La ezetimiba bloquea la absorción intestinal reduciendo así las concentraciones de c-LDL, el evolocumab y alirocumab bloquean al PCSK-9 con lo que reducen también el c-LDL al igual que el inclisirán que inhibe la síntesis del PCSK-9.

Entonces, si un paciente no está tomando estatinas, ¿el tratamiento bloqueante o inhibidor de PCSK-9 perderá eficacia? Esta es una de las cuestiones que responde el estudio recientemente publicado VICTORION-Mono, que además evalúa la tolerancia/seguridad del inclisirán en el ámbito de la prevención primaria de pacientes sin terapia hipolipemiante previo.

MUNDO REAL Y EL RECHAZO A LA TOMA DE ESTATINAS

La intolerancia a estatinas está descrita y probablemente esté sobreestimada. Pero en práctica clínica nos encontramos con pacientes reticentes a la toma de estatinas, una tendencia creciente que puede generar problemas de adherencia terapéutica por discontinuidad de tratamiento o por su reemplazo por terapias orales con menor capacidad de reducción de los niveles de c-LDL, como el ezetimiba o el ácido bempedoico(reducciones de aproximadamente un 20%, incrementándose si estos dos fármacos se toman de forma combinada). En cambio, las terapias inyectables muestran reducciones mucho más importantes de c-LDL, pero por su alto coste limiten su uso a pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o en determinadas situaciones del ámbito de la prevención primaria con riesgo cardiovascular a 10 años significativo.

ESTUDIO VICTORION-Mono

Se incluyeron 350 participantes adultos con una media de edad de 46,1 años y predominio de mujeres (62,6%) sin enfermedad cardiovascular establecida, diabetes mellitus o hipercolesterolemia familiar, con un riesgo a 10 años considerado medio o bajo. Los niveles de c-LDL promedio fueron de 135,4 mg/dl. Por tanto, se trata de un ensayo en el que se administró inclisirán en pacientes con un riesgo cardiovascular que no justificaría el tratamiento hipolipemiante, al menos para reducir el riesgo cardiovascular a 10 años (la media de edad, como se indicó, es inferior a 50 años).

Los participantes se aleatorizaron a inclisirán en la dosis habitual de 284 mg + placebo oral o a inyecciones subcutáneas de placebo con 10 mg de ezetimiba o inyecciones de placebo con placebo oral.

Los resultados mostraron un incremento de 1,4% de c-LDL en pacientes del brazo placebo frente a la reducción del 11,2% con ezetimiba y el 46,5% con inclisirán. Estos valores se determinaron a los 150 días del seguimiento. Todos los valores fueron similares, independientemente de los niveles basales de c-LDL, PCSK9 y lipoproteína (a).

Los eventos adversos no difirieron en los tres brazos, por tanto, de nuevo se demuestra la buena tolerancia y seguridad del fármaco. Cuatro pacientes del brazo de inclisirán desarrollaron diabetes mellitus tipo 2, pero todos ellos presentaban valores basales de metabolismo de glucosa compatible con el diagnóstico de prediabéticos, es decir, con alto riesgo de desarrollo de diabetes mellitus.

INCLISIRÁN

El fármaco fue aprobado en Europa en el año 2020 y en Estados Unidos en 202, en base al grupo de estudios ORION, que demostraron su eficacia en la reducción de c-LDL con seguridad y buena tolerancia en el ámbito de la prevención secundaria o en prevención primaria de pacientes con hipercolesterolemia familiar, tanto heterocigota como homocigota.

CONCLUSIÓN

Sin lugar a duda la potencia, seguridad y tolerancia de los fármacos inhibidores de PCSK-9 los convierten en opciones interesantes para el tratamiento de la dislipemia, más aún por su posología que favorece la adherencia con dosis cada quince a treinta días, llegando a ser semestrales con el inclisirán.

Los hallazgos del estudio comentado demuestran que el inclisirán no pierde potencia en monoterapia, lo que podría dar razones para plantear su supresión en pacientes con terapia combinada con estatinas, siempre que los niveles de c-LDL sean claramente bajos.

La teoría lipídica justifica la utilización de fármacos que consigan reducciones significativas de c-LDL, asumiendo una reducción de morbimortalidad cardiovascular, más relevante cuanto mayor sea la reducción de c-LDL. Todos los fármacos han demostrado reducir la morbilidad y/o mortalidad cardiovascular, a excepción del ácido bempedoico en combinación con estatinas, que reduce muy discretamente el c-LDL por lo que se presupone que no tendrá efectos relevantes en la morbimortalidad cardiovascular. El inclisirán tiene pendiente la publicación de resultados del estudio ORION-4 en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, cuyos resultados se esperan para 2026. Este estudio ha reclutado más de 15.000 pacientes y su objetivo principal es la morbimortalidad cardiovascular, que, en base a la teoría lipídica vigente, se da por hecho que se reducirá de forma significativa.