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CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

Ácido bempedoico y estudio CLEAR-OUTCOMEs. Una mirada crítica

Autor (actualización 2024): Marcos García Aguado (Médico especialista en cardiología. Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda)

Fecha de publicación: 02/11/2023 (actualización 20/02/2024)

Categoría: Mirada crítica


4 minutos

Este post incluye opiniones de su autor. Las partes del texto subrayadas contienen enlaces a la evidencia científica en la que se sustenta.


Ya hemos comentado diferentes informaciones sobre el ácido bempedoico (puedes buscar a través de nuestra lupa en la parte superior de nuestra web) y publicamos los datos relacionados con el estudio CLEAR, que demostró como el ácido bempedoico reducía la morbimortalidad cardiovascular, abriendo así la puerta a su financiación.


El ácido bempedoico es un profármaco que inhibe la enzima adenosina trifosfato citrato liasa, que se encuentra en la misma vía de acción que inhiben las estatinas. De esta forma, la molécula consigue reducir el colesterol intracelular, aumentando secundariamente los receptores de c-LDL de los hepatocitos. Por tanto, presenta un mecanismo de acción similar al de las estatinas. 


El bempedoico actúa  en los hepatocitos y a nivel renal, pero no lo hace a nivel de las células musculares, por eso, su efecto miopático se reduce considerablemente. No obstante, las estatinas producen menos miopatías/mialgias de lo que se creía, puesto que los síntomas son principalmente efecto nocebo.


En este post se analiza más profundamente el estudio CLEAR-OUTCOMEs, y el posicionamiento del ácido bempedoico en nuestra práctica clínica. Actualmente el arsenal terapéutico disponible para el tratamiento hipolipemiante es amplio, con moléculas  tan potentes como los inhibidores del PCSK-9 o el más reciente inclisirán (fármaco inhibidor de la síntesis de PCSK-9).


Se resumen los puntos más llamativos sobre el estudio CLEAR-OUTCOMEs:

  • Es el único estudio con ácido bempedoico de  morbimortalidad cardiovascular como objetivo principal. 

  • Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (no de describe el método de aleatorización) doble ciego (no se nos proporciona información sobre el método de enmascaramiento).

  • Se incluían pacientes que, necesitando terapia estatínica, no podían o no querían tomar el medicamento (los pacientes que tomaban dosis muy bajas de estatinas también se consideraron intolerantes). El estudio presenta una primera fase de run in de 4 semanas. Aquellos pacientes que a pesar de su terapia (incluidas dosis bajas de estatinas) tenían un c-LDL > 100 mg/dl tras la fase de run in, eran aleatorizados a ácido bempedoico 180 mg/día o a placebo. Solo se aleatorizaron el 63,5% de los participantes y se excluyeron el 36,5%.

  • El total de participantes fue de 13.970, tanto en el ámbito de la prevención primaria como secundaria.

  • La variable principal combinada estaba constituida por la muerte de origen cardiovascular (CV), infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal, accidente cerebrovascular (ACV) no mortal y revascularización coronaria. Las variables secundarias jerarquizadas fueron IAM mortales o no mortales, ACV isquémicos mortales y no mortales, revascularización coronaria, muerte CV y muerte por cualquier causa.

  • Se excluyeron los pacientes con elevación de creatín quinasa > 3 veces el límite superior de la normalidad.

  • El análisis fue por intención de tratar.

  • El protocolo se modificó hasta en 6 ocasiones, con cambios en las variables primarias y secundarias, tras revisión de los resultados intermedios, lo que podría favorecer la intervención.

  • El NNT fue de 64, es decir, debemos tratar a 64 pacientes para conseguir evitar un evento (IC 95% 37,5-210,7).

  • La tasa de abandono del estudio fue del 29,1% de los pacientes tratados con el ácido bempedoico, y del 31,7% de los tratados con placebo, por tanto, sin diferencias significativas.


Se resumen los puntos más interesantes sobre sus resultados:

  • El efecto hipolipemiante del ácido bempedoico es moderado. En asociación con estatinas su efecto se reduciría aún más, siendo realmente modesto.

  • El estudio CLEAR es un estudio en pacientes sin estatinas, por tanto, no se debería extrapolar sus resultados cardiovasculares (CV) a los tratamientos combinados con estatinas (con estatinas se reduce la potencia del fármaco, debido a su actuación en la misma vía enzimática).

  • El estudio CLEAR no ha mostrado más incidencia de miopatía que placebo, pero no debemos olvidar la escasa incidencia de miopatía con estatinas y que la mayoría de los casos  de mialgias reportados en estudios y metaanálisis son por efecto nocebo. Además, el uso combinado de estatina con ácido bempedoico podría aumentar el riesgo de miopatía.

  • Los resultados del estudio podrían estar influenciados por las modificaciones realizadas en el protocolo, referidas previamente en este post.

  • La elevada tasa de pacientes reclutados que posteriormente no se aleatorizaron, y el significativo porcentaje de abandonos (casi 1/3 del total de los pacientes incluidos), pueden influir en la validez del estudio y sus conclusiones.

  • En el análisis por subgrupos, el fármaco es eficaz en prevención primaria, pero no en prevención secundaria (no alcanza la significación estadística).  El grupo de pacientes de prevención secundaria es el que más frecuentemente precisará de estatina, con objetivos de c-LDL más bajos.

  • Los pacientes que tomaban estatinas a dosis bajas no alcanzaron la significación estadística, según el análisis por subgrupos.

  • La eficacia del ácido bempedoico en morbimortalidad CV es discreta: reducción relativa del riesgo de un 13% con una reducción en términos absolutos del 1,6%, con un NNT de 63. 

  • El ácido bempedoico no ha presentado efecto alguno sobre la mortalidad CV ni la mortalidad por cualquier causa.


CONCLUSIÓN
En pacientes intolerantes a estatinas (quizá sea más apropiado decir no adherentes), el ácido bempedoico reduce la morbilidad, pero no la mortalidad. Reduce los niveles de c-LDL de forma modesta, y su impacto en la morbilidad CV, aunque significativo, es discreto. En el análisis de subgrupos, sus efectos no son homogéneos.


Las dos editoriales que acompañan al estudio CLEAR-OUTCOMEs no recomiendan un cambio de práctica clínica, ni la inclusión del ácido bempedoico como sustituto o alternativa a la estatina. Basándonos en los editoriales, es “prematuro considerar al ácido bempedoico como una alternativa a las estatinas, más aún con la abrumadora evidencia de las estatinas en la reducción de la morbimortalidad CV. Es decir, que llama a que los médicos prescriptores continúen "sus esfuerzos para prescribir las estatinas en las dosis máximas toleradas por los pacientes, incluidos aquellos que pueden haber discontinuado el tratamiento estatínico por supuestos efectos secundarios”. 


Teniendo en cuenta los resultados discretos del estudio CLEAR-OUTCOMEs y sabiendo que la potencia del ácido bempedoico se reduce en asociación con estatinas, es probable que el tratamiento combinado (a pesar de que muchos creemos en la teoría lipídica) no consiga reducir significativamente la morbimortalidad CV.  


¿Cuál sería tu posicionamiento del ácido bempedoico en práctica clínica? Encuesta anónima

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Ilustración 1. Conclusiones editoriales acompañantes publicación estudio CLEAR-OUTCOMEs. Adaptado CARPRIMARIA

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