Este post incluye opiniones de su autor. Las partes del texto subrayadas contienen enlaces a la evidencia científica en la que se sustenta.

Cada vez disponemos de más fármacos y moléculas con posologías que permiten grandes intervalos de tiempo entre dosis. En el ámbito de las dislipemias están disponibles para práctica clínica dos fármacos con esta característica: los inhibidores de PCSK-9 (posología mensual o quincenal) y el inclisirán (posología semestral). Ahora también aparecen terapias similares en el ámbito de la hipertensión arterial (HTA): el zilebesirán.

De esta forma se actúa en una diana importante, la falta de adherencia terapéutica, que influye negativamente en los resultados de salud de las patologías crónicas. En el caso de la HTA, la mala adherencia a los tratamientos orales está relacionado, entre otras cosas, con la necesidad de tomar diferentes fármacos y en diferentes momentos del día.

¿QUÉ ES EL ZILEBESIRÁN?

Un ARN interferente que se administra de forma subcutánea dos veces al año. Se une al receptor hepático de la asialoglicoproteina para reducir la síntesis del angiotensinógeno, es decir, actúa en una fase muy precoz de la vía angiotensina-aldosterona. La molécula ha conseguido reducir aproximadamente el 90% de los niveles plasmáticos de angiotensinógeno, precursor de renina, angiotensina I y angiotensina II, por lo que también deberían reducirse sus niveles. Por tanto, el efecto esperado del zilebesirán sería la supresión más completa del eje angiotensina-aldosterona en comparación con otros fármacos como los IECAs o ARA II.

¿EFICAZ Y SEGURO?

En 2023 se dieron a conocer los resultados de un estudio fase 2 con zilebesirán, el KARDIA-1, que demostró su seguridad y capacidad antihipertensiva en comparación con placebo. La población diana estaba constituida por pacientes con HTA leve y moderada. El zilebesirán redujo la presión arterial sistólica (PAS) en 10 mmHg respecto al valor basal, según registro ambulatorio 24 horas, y una media de 14 mmHg en comparación con placebo, con un efecto mantenido durante los 6 meses, sin problemas relevantes de seguridad, salvo algún episodio infrecuente de hipotensión ortostática e hiperpotasemia leve.

¿Y SE MANTIENE SU EFICACIA CUANDO SE AÑADE A OTROS ANTIHIPERTENSIVOS?

En las Sesiones Científicas del Colegio Americano de Cardiología (ACC) celebradas este 2024 se dieron a conocer los resultados del esperado estudio KARDIA- 2, que responden a esta cuestión.

El estudio pretendía demostrar la capacidad del zilebesirán para reducir de forma aditiva la presión arterial en combinación con la terapia estándar antiHTA. El objetivo principal fue el cambio de la presión arterial sistólica ambulatoria promedio de 24 horas a los 3 meses de seguimiento.

Se incluyeron un total de 672 pacientes (43% mujeres, 20% negros, edad promedio 59 años) con HTA que, a pesar de la toma de fármacos antihipertensivos, no alcanzaban los objetivos recomendados. Los valores basales promedio de PAS fueron 143 mmHg.

Los pacientes (a los que se les interrumpió su medicación antihipertensiva previa) fueron asignados al azar a tres grupos diferentes, cada uno con un medicamento antihipertensivo diferente (indapamida 2,5 mg, olmesartán 40 mg y amlodipino 5 mg). A las 4 semanas, los pacientes fueron sometidos a un control ambulatorio 24 horas y aquellos con cifras tensionales inadecuadamente controladas (PAS ≥ 130 mmHg y < 160 mmHg) fueron asignados al azar a recibir una inyección de 600 mg de zilebesirán o placebo. El seguimiento continuó durante 6 meses más, aunque a los 3 meses se permitía añadir antihipertensivos en aquellos pacientes que no alcanzaban los objetivos tensionales recomendados.

Los resultados a los 3 meses de tratamiento mostraron la eficacia y seguridad del zilebesirán:

• En el grupo con indapamida, en comparación con placebo, la reducción promedio de la PAS fue de 12 mmHg.

• En el grupo con amlodipino, en comparación con placebo, la reducción promedio de la PAS fue de 9,7 mmHg.

• En el grupo con olmesartán, en comparación con placebo, la reducción promedio de la PAS fue de 4 mmHg (no debemos olvidar que el olmesartán actúa en el mismo eje angiotensina-aldosterona que el zilebesirán).

Los resultados se mantuvieron a los 5 meses en los grupos de indapamida y amlodipino, independientemente de la adicción de más fármacos antihipertensivos para alcanzar los objetivos terapéuticos recomendados por las guías de práctica clínica.

SEGURIDAD

No hubo problemas significativos de seguridad con el zibelesirán, salvo algún episodio de hiperpotasemia leve, caídas transitorias de la función renal y casos de hipotensión no graves.

La disminución temprana y transitoria del filtrado glomerular observado en algunos pacientes también se ha descrito en otros fármacos antihipertensivos. ¿Significa que, al igual que los IECAs o ARA II, presentará beneficios en función renal a largo plazo? Está por demostrar, pero es una hipótesis plausible.

No se observaron problemas relacionados con angioedema, de hecho, se considera que su mecanismo de acción no tendría efectos sobre el metabolismo de la bradicinina.

Las hipotensiones detectadas no han sido relevantes, no obstante, debemos conocer su riesgo y gravedad en pacientes con riesgo cardiovascular más alto (estudio KARDIA-3), aunque los datos parecen mostrar reversibilidad parcial del efecto antihipertensivo con carga de sal y otras terapias específicas para el tratamiento de la hipotensión refractaria.

Por tanto, el zilebesirán tiene efectos incrementales en la reducción de la presión arterial en comparación con los medicamentos habituales para el control de pacientes con HTA leve-moderada que no alcanzaban objetivos.

¿QUÉ ESTÁ POR VENIR?

El estudio KARDIA-3 está valorando el zilebesirán en pacientes considerados de alto riesgo cardiovascular o enfermedad renal crónica avanzada, con hipertensión no controlada a pesar de una terapia combo con 2 o hasta 4 fármacos antihipertensivos.

CONCLUSIÓN

La adherencia terapéutica es primordial en la eficacia de nuestras terapias. La falta de cumplimiento terapéutico genera un porcentaje nada despreciable de pacientes que no alcanzan los objetivos recomendados para reducir su morbimortalidad, algo significativo en el caso de la HTA.

La falta de adherencia terapéutica tiene múltiples causas, entre ellas la falta de información recibida por los pacientes sobre su patología y tratamientos, la mala formación en el autocontrol, el comportamiento silente de la HTA durante buena parte de su curso evolutivo, la falta de apoyo a la gestión del paciente crónico con desarrollo de programas de continuidad asistencial, el “cansancio” de los pacientes a la hora de tomar múltiples fármacos diarios “para toda la vida”.

El zilebesirán soluciona uno de los problemas de la adherencia en la HTA, el de la polifarmacia, con una posología muy cómoda gracias a los intervalos entre dosis (cada 6 meses). El fármaco ha demostrado su seguridad y eficacia, tanto en monoterapia como en combinación con otro fármaco antihipertensivo, manteniendo su eficacia en el tiempo, al menos hasta los 6 meses de seguimiento. Además, se ha comprobado una menor variabilidad de las cifras tensionales a lo largo del día, secundario a su farmacodinamia (diferente al de los fármacos orales) e igual eficacia en la presión arterial nocturna y diurna.

Entre las barreras que podemos detectar, destacamos:

• La vía de administración, que genera rechazo en algunos pacientes, aunque el aumento de fármacos con esta forma de dispensación está reduciendo dicha resistencia.

• Su combinación con fármacos que actúan en la vía angiotensina-aldosterona, donde parece que presenta un efecto mucho más amortiguado.

• Se necesita información sobre su uso combinado con más de un fármaco antihipertensivo, y en pacientes con un riesgo cardiovascular alto o muy alto (en marcha con el estudio KARDIA-3).

• Aunque la reducción de la tensión arterial se asocia a disminución de eventos cardiovasculares y el fármaco no ha presentado problemas relevantes de seguridad, siempre es necesario conocer su efecto sobre la morbimortalidad cardiovascular a través de estudios aleatorizados adecuadamente diseñados.

• Si el zilebesirán llega a su comercialización, algo que parece muy factible por los prometedores resultados que vamos conociendo, el precio marcará mucho su papel en el tratamiento. Esperemos que no dispongamos de otro fármaco que abra las puertas a la desigualdad, con una medicina de primer nivel para personas con niveles económicos altos y otra para el resto de población.

En definitiva, la ampliación de nuestro arsenal terapéutico siempre es bienvenido. Pero para ampliarlo, los fármacos tienen que aportar valor. El zilebesirán es prometedor, y si llega a la deseada comercialización, esperemos que sea con un precio razonable y con un cambio de la gestión de la sanidad a favor de una medicina más integral, educadora, con un seguimiento continuado del paciente.