Este post incluye opiniones de su autor. Las partes del texto subrayadas contienen enlaces a la evidencia científica en la que se sustenta.

La obesidad es una enfermedad crónica muy prevalente y compleja, que implica muchos mecanismos diferentes. Más de 650 millones de adultos la padecen en todo el mundo. Sabemos que produce un incremento de enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 y cáncer. Afortunadamente seguimos avanzando en las terapias para el tratamiento de la obesidad, aumentando nuestro arsenal terapéutico futuro.

TIRZEPATIDA: ESTUDIO SURMOUNT-3 y SURMOUNT-4

Las agencias reguladoras de los EE. UU (FDA) y Europa (EMA) aprobaron la tirzepatida para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Este fármaco, análogo GLP-1 formado por dos péptidos (un agonista del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa GIP, y un péptido similar al glucagón GLP-1) que combinados reducen el apetito y la acumulación de grasa en nuestro organismo, ha mostrado resultados sorprendentes en el control del peso. Se está analizando su aprobación para la obesidad.

Los estudios de pérdida de peso sitúan a la tirzepatida por encima del efecto del, hasta ahora, más potente fármaco para la obesidad, la semaglutida. Demostró sus beneficios en el estudio SURMOUNT-1 (tratamiento de la obesidad en pacientes sin diabetes mellitus) y SURMOUNT-2 (tratamiento de la obesidad en pacientes con diabetes mellitus), con análisis posteriores del SURMOUNT-1 que mostraron eficacia en todas las categorías de índice de masa corporal, además de una mejora de la composición corporal. Ahora ya conocemos los datos de los estudios SURMOUNT-3 y SURMOUNT-4.

El estudio SURMOUNT-4, dado a conocer durante la reunión de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), incluyó 783 adultos con obesidad o sobrepeso, pero sin diabetes mellitus, que previamente estuvieron a tratamiento con tirzepatida durante 36 semanas. A unos pacientes se les asignó a continuar con el fármaco durante otras 52 semanas y a otros a tratamiento con placebo. Los que continuaron con el fármaco alcanzaron una pérdida de peso medio del 26% frente al incremento discreto del peso de los que estuvieron en el brazo del placebo, aunque estos últimos, tras las 88 semanas de seguimiento, seguían con una pérdida de peso respecto a basal del 9,5%. 

Resultados similares a los anteriormente citados, se observaron en la circunferencia de la cintura. Igualmente, los factores de riesgo tradicionales (presión arterial, hemoglobina glicosilada, insulina en ayunas, lípidos) continuaron mejorando en el grupo que prolongó el tratamiento con tirzepatida, pero empeoraron, aunque sin alcanzar los valores basales, en el grupo placebo.  Además, el 95% de los pacientes que continuaron con el fármaco tuvieron una pérdida adicional de peso de al menos el 5%.

Los resultados demuestran la mayor potencia en pérdida de peso con este fármaco próximos a los que obtenidos por procedimientos de cirugía para la obesidad.

El estudio no mostró efectos adversos relevantes (fundamentalmente fueron gastrointestinales, elevación de enzimas hepáticas en límites normales, aumento de la frecuencia cardiaca discreta).

En la presentación del estudio se hizo hincapié en el mantenimiento de la eficacia y seguridad del fármaco agonista dual, aunque el tiempo total no alcanza los dos años de seguimiento, claramente inferior al mantenimiento de la pérdida de peso demostrada con procedimientos como la cirugía bariátrica. Por supuesto, con el tiempo conoceremos su efecto a más largo plazo.

El estudio fase 3 con tirzepatida, SURMOUNT-3, incluyó 806 pacientes con obesidad o sobrepeso (IMC ≥ 27) sin diabetes mellitus, pero al menos una comorbilidad relacionada con el peso. Los pacientes fueron sometidos a una intervención intensiva del estilo de vida de 12 semanas, y aquellos que habían perdido un 5% del peso fueron aleatorizados a placebo vs fármaco durante 72 semanas (dosis del fármaco: 2,5 mg/semanal con aumento cada 4 semanas hasta un máximo de 15 mg/semana o dosis máxima tolerada).Tras 72 semanas de tratamiento con el fármaco dual, se redujo el peso casi un 20%: pérdida de peso del 18,4% con tirzepatida vs aumento del 2,5% con placebo, alcanzando la significación estadística. Además, el 77,5% de los tomadores del fármaco consiguieron una reducción de peso adicional ≥ 5%. Estos dos criterios fueron los objetivos principales del estudio, pero también se demostró una reducción de la circunferencia de cintura, de la presión arterial sistólica y diastólica, del perfil glucémico, de la insulina en ayunas, del metabolismo lipídico…

De nuevo, los principales efectos adversos fueron gastrointestinales leves o moderadas, sobre todo al inicio o aumento de dosis, como se ha reportado en otros estudios previos con fármacos análogos GLP-1.

CUESTIONES ABIERTAS CON LAS NUEVAS TERAPIAS PARA LA OBESIDAD

• Necesitamos que la ciencia nos demuestre una reducción de eventos cardiovasculares con estos fármacos. La semaglutida tiene estudios ya publicados que van mostrando beneficios cardiovasculares (pendientes de los datos definitivos del estudio SELECT) ¿Estos fármacos terminarán constituyéndose como terapias para la mejora de la salud cardiovascular, independientemente del peso? ¿El fármaco dual tirzepatida podría tener beneficios cardiovasculares? No debemos olvidar que el GIP tiene efectos a nivel cardiovascular. También necesitamos conocer más datos sobre los efectos renales, aunque ya conocemos beneficios en pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes mellitus con tirzepatida (subanálisis) y con semaglutida.

• Para la reducción del peso, ¿qué debemos hacer cuando los pacientes ya han alcanzado la fecha investigada en los estudios? La supresión se asocia a una recuperación parcial del peso: ¿Son terapias para toda la vida?

• ¿Qué ocurre con el apetito y el placer de comer que suprimen estos fármacos? ¿pueden ser responsables de pérdida de adherencia con el tiempo o generar carencias nutricionales?

• ¿Qué decidirán las agencias reguladoras sobre el papel de la Tirzepatida en el manejo de la obesidad?

• ¿Qué reducción de peso se recomienda para obtener beneficios significativos en patologías asociadas a la obesidad como el síndrome de apnea del sueño, la esteatohepatitis no alcohólica, la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, etc?

SEMAGLUTIDA VS TIRZEPATIDA

Cuando dispongamos de respuestas a estas preguntas y estén extendidos los fármacos para la obesidad, podremos considerar qué perfil de paciente es el más idóneo para cada uno de ellos, o qué fármaco es el más eficaz, eficiente y coste-efectivo. Por el momento, a la espera de estudios que comparen la semaglutida y la tirzepatida, disponemos de un metanálisis* de ambos fármacos que incluye un total de 22 ensayos clínicos aleatorizados, con 18472 participantes, que concluye que la tirzepatida es superior en el control de la glucemia y en la reducción del peso a la semaglutida subcutánea. Así, con las dosis más altas de ambos fármacos, el metaanálisis concluyó que la tirzepatida reduce de promedio 5,7 kilos más que la semaglutida, igualmente la tirzepatida de 15 mg y la de 10 mg mostraron mayor reducción de la hemoglobina glicosilada, dejando en el tercer puesto del podio a la semaglutida de 2 mg. En cuanto a efectos secundarios, los gastrointestinales son los más frecuentes en los dos fármacos, siendo mayores con la dosis de tirzepatida de 15 mg. No hay diferencias en eventos adversos graves.

Un análisis economicista constata que el coste por reducción de peso es mayor con la semaglutida que con la tirzepatida, aunque este tipo de estudios no pueden extrapolarse a sistemas sanitarios que difieren del valorado en la investigación.

MÁS FÁRMACOS: REVOLUCIÓN

El mundo de los fármacos para la reducción del peso y sus consecuencias se hace cada vez más prolijo. En la reunión anual de 2023 de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes se han presentado los datos provisionales de un ensayo fase 2 llamado MOMEMTUM** con el pemvidutide, un agonista dual del GLP-1 y glucagón, con 320 participantes con sobrepeso u obesidad, sin diabetes mellitus y con al menos una comorbilidad relacionada con la obesidad. Este agonista del receptor de incretina ha mostrado resultados prometedores, con una pérdida significativa de peso y mejora de parámetros cardiometabólicos (reducción de la tensión, de la esteatosis hepática, de los triglicéridos y LDL…). El fármaco tiene un efecto neutral sobre la glucemia, por lo que no se trata de un fármaco para la diabetes mellitus tipo 2, siendo su objetivo inicial la obesidad y la esteatosis hepática no alcohólica (donde se están estudiando los beneficios de los ar-GLP1, entre otros).

También avanzan las investigaciones con otros fármacos, como el agonista dual GLP1/glucagón survodutide (para esteatosis hepática no alcohólica y para obesidad) o el triagonista GLP-1/GIP/Glucagón retatrutida (para obesidad).