Este post incluye opiniones de su autor. Las partes del texto subrayadas contienen enlaces a la evidencia científica en la que se sustenta.

Hasta ahora no disponíamos de fármacos para tratar el síndrome de apnea/hipoapnea obstructiva del sueño, pero, tras la publicación de los estudios SURMOUNT-OSA, las cosas parecen haber cambiado.

SÍNDROME DE APNEA/HIPOAPNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO

El síndrome de apnea-hipoapnea obstructiva del sueño (SAHS) es un trastorno del sueño que implica pausas respiratorias a pesar de la existencia de esfuerzo respiratorio, debido a un colapso parcial o total de las vías respiratorias superiores, responsables de desaturaciones recurrentes de O2 en sangre que impiden un sueño reparador y generan una somnolencia diurna excesiva, entre otros síntomas (dolores de cabeza, fatigabilidad, depresión, irritabilidad, ronquidos…).

Las causas de SAHS son variadas, incluyendo factores anatómicos del área craneofacial, la obesidad y la distribución central de la grasa. Los pacientes con este síndrome pueden presentar obesidad, hipertensión arterial (hasta el 70% de los pacientes con SAHS), depresión, ansiedad, enfermedades cardiovasculares, reflujo gastroesofágico…

SAHS Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

La relación del SAHS con las enfermedades cardiovasculares parece relacionarse con el estrés oxidativo, el estado proinflamatorio y las alteraciones metabólicas variadas que presentan los pacientes con este síndrome, como las alteraciones del metabolismo de la glucosa o la resistencia a la insulina.

Parece existir una relación bidireccional entre la inflamación y el SAHS. Los estudios de cohortes observacionales han relacionado el SAHS moderado y grave no tratado con eventos cardiovasculares (de base ateroesclerótica y arritmias cardiacas, principalmente bradiarritmia nocturna -bloqueos auriculoventriculares-, extrasístole ventricular compleja y fibrilación auricular, pudiendo incluso generar muerte súbita cardiaca), mortalidad cardiovascular y por cualquier causa. La mortalidad se asocia principalmente al grado de desaturación de oxígeno durante el sueño, siendo mayor en los pacientes con mayor desaturación.

Por tanto, el SAHS es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular y muerte, y debemos tenerlo en cuenta al valorar a nuestros pacientes.

DIAGNÓSTICO DEL SAHS

Una vez sospechado el síndrome, debemos confirmarlo por medio del estudio del sueño. Utilizando el índice de apena-hipopnea (IAH), que se calcula dividiendo el número total de apenas e hipopneas registradas por el tiempo en minutos y multiplicado por 60, clasificamos al SAHS en leve (de 5 a 15), moderado (> 15 hasta 30)y grave (> 30).

En los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, el umbral para remitir a estudio debe ser más bajo, sobre todo en el paciente joven.

TRATAMIENTO DEL SAHS

Las formas moderadas y graves suelen precisar tratamiento mecánico por medio, principalmente, de la presión nasal positiva continua en las vías respiratorias (CPAP). El tratamiento con CPAP mejora el pronóstico de los pacientes, aunque se desconoce su efecto a largo plazo, no estudiado en ensayos aleatorizados.

La eficacia de la CPAP, lógicamente, depende de la adherencia al tratamiento. Otra opción es el BiPAP, sin evidencia que demuestre más beneficios frente a la CPAP. No obstante, algunos pacientes requieren terapia con BiPAP (proporciona presión positiva constante durante la inspiración y espiración, y no requiere presiones tan altas), principalmente los que no toleran las altas presiones manejadas por la CPAP o tienen antecedentes de barotrauma. Para los pacientes que no toleran ni la CPAP ni la BiPAP existe otras opciones mecánicas que actúan ampliando el espacio aéreo de la cavidad orofaríngea. En algunos casos puede ser necesario recurrir a la corrección quirúrgica de las anomalías estructurales de las vías respiratorias superiores, procedimimentos con falta de evidencia a largo plazo.

Respecto al tratamiento farmacológico, hasta ahora no disponíamos de opciones específicas para el SAHS, excepto terapias enfocadas a la somnolencia excesiva que residualmente se mantiene en pacientes con CPAP eficaz, aproximadamente un 5% del total de los pacientes. Es importante realizar una evaluación de los fármacos que toma el paciente, como las benzodiazepinas o el sildenafilo, que exacerban el SAHS, y descartar otras causas, antes de considerar que estamos ante una somnolencia excesiva idiopática. No debemos olvidar que los IECAs podrían tener un efecto deletéreo en el SAHS, debido a sus posibles efectos a nivel rinofaríngeo y por la tos que pueden producir.  Igualmente, los pacientes que estaban tomando fármacos como la clonidina, que indirectamente mejoran el SAHS al reducir el porcentaje de sueño REM, si suprimen el fármaco, verán un empeoramiento del síndrome.

El tratamiento para la somnolencia residual, descartadas otras causas, incluye diversos fármacos: modafinilo, armodafinilo o inhibidores de la recaptación de dopamina/norepinefrina.

OBESIDAD Y SAHS

El 40% de las personas con obesidad tienen SAHS y el 70% de las personas con SAHS tienen obesidad. Sin lugar a duda, la obesidad se asocia a SAHS por el colapso de vías respiratorias altas secundario a la acumulación de grasa en cuello, base de la lengua y en las fibras musculares faríngeas. Además, el SAHS genera alteraciones metabólicas que pueden alterar la distribución de la grasa corporal y aumentar su acumulación en zonas inadecuadas. De hecho, las guías de práctica clínica recomiendan implantar estrategias centradas en la pérdida de peso en el SAHS.

TIRZEPATIDA PARA EL TRATAMIENTO DEL SAHS EN PACIENTES CON OBESIDAD

Se han publicado los estudios SURMOUNT-OSA, que demuestra la capacidad de la tirzepatida para reducir las apneas del sueño en pacientes con obesidad y SAHS, permitiendo que un 40-50% de los participantes pudieran dejar de utilizar el CPAP.

Se incluyeron pacientes con obesidad (definida por el IMC con valores ≥ 30 Kg/m2) y SAHS moderado a grave (definido como más de 15 pausas respiratorias patológicas por hora). Se realizaron dos estudios, uno para los pacientes que no usaban CPAP (234 participantes), y otro para los que si lo utilizaban (233 participantes). Los pacientes se aleatorizaron a dos grupos, uno recibía tirzepatida y el otro placebo. Casi el 70% de los participantes tenían SAHS grave. Todos los pacientes recibieron un asesoramiento sobre cambios en estilo de vida para una mejora de la salud cardiovascular y el SAHS (dieta, ejercicio, nutrición…).

El fármaco tirzepatida se administró a la dosis máxima tolerada, inyectado de forma subcutánea semanalmente, con dosis de hasta 15 mg.

Los pacientes con tirzepatida presentaron una reducción significativa de las apneas patológicas en comparación con placebo. Hasta un 50% de participantes alcanzaron una tasa baja de apneas patológicas, indicativas de supresión del tratamiento con CPAP. La tirzepatida también redujo la presión arterial sistólica y el peso, en comparación con placebo, además de mejorar los valores de PCR ultrasensible y los resultados relacionados con el sueño notificados por los pacientes.

El fármaco se asoció a problemas de tolerancia por cuadros gastrointestinales, y se describieron dos casos confirmados de pancreatitis aguda.

Los mejores observados en el grupo de pacientes que tomaban tirzepatida y CPAP fueron aún mejores.

CIRUGÍA BARIÁTRICA PARA EL TRATAMIENTO DEL SAHS EN EL PACIENTE CON OBESIDAD

La cirugía bariátrica ha demostrado (en estudios no aleatorizados) una reducción de las apneas patológicas en el SAHS, por lo que se considera una opción terapéutica en aquellos pacientes con obesidad asociada. Los documentos de posicionamiento de diferentes sociedades científicas la recomiendan como complemento a las terapias menos invasivas y rápidas (CPAP).

Se ha presentado un nuevo estudio retrospectivo, el MOSAIC, que incluyó pacientes con obesidad (definido mediante el IMC, incluyendo valores ≥ 35 Kg/m2) y SAHS de moderado a grave, registrados en el Sistema de Salud de la Clínica Cleveland entre 2004 y 2018. Fueron incluidos un total de 13.657 pacientes, de los que 970 se sometieron a cirugía bariátrica, frente a los 12.687 que fueron tratados con otras terapias.

Los pacientes con cirugía bariátrica mostraron una reducción significativa de eventos cardiovasculares del 42% (RR 0,58; P< 0,001) en comparación con los pacientes sometidos a otras terapias. A los 10 años, la incidencia acumulada de mortalidad por todas las causas fue un 37% (RR 0,63; P=0,009) menor en el caso de la cirugía bariátrica en comparación con el grupo sin tratamiento quirúrgico. El riesgo de desarrollo de insuficiencia cardiaca se redujo un 70% en el grupo de cirugía bariátrica en comparación con el otro grupo.

El estudio presenta limitaciones importantes puesto que es observacional, retrospectivo, realizado en un solo centro y basado en registros médicos electrónicos, con posibles errores dificiles de determinar. Es cierto que se han aplicado herramientas estadísticas sofisticadas, orientadas a minimizar las limitaciones de este tipo de estudios y que este tipo de evidencia puede constituir la única opción ética en el caso de la cirugía bariátrica.

CONCLUSIÓN

Las guías de práctica clínica recomiendan implementar medidas para la reducción de peso peso en los pacientes con obesidad y SAHS, permitiendo así mejorar el síndrome y la salud cardiovascular. Pero los consejos dietéticos y de cambios de estilo de vida chocan con la realidad: baja adherencia y tasas de éxito bajas, en parte por la compleja etiopatogenia de la obesidad.

La utilización de fármacos como la semaglutida (análogo GLP-1) y la tirzepatida  (agonista del recepto del polipéptido de insulina dependiente de glucosa de acción prolongada y agonista del recepto del péptido 1 similar al glucagón) se han asociado a reducciones muy significativas del peso, las más potentes alcanzadas con terapia farmacológica. Además, la evidencia acumulada con semaglutida en el ámbito de la salud cardiovascular es cada vez mayor. La utilización de la semaglutida en pacientes con obesidad se asocia a beneficios en enfermedad cardiovascular establecida, con reducción de eventos, en insuficiencia cardiaca y en insuficiencia renal, por tanto, se está estableciendo como una terapia para la mejora del pronóstico cardiovascular.

Es cierto que no se sabe si los beneficios son atribuibles a la pérdida de peso y la mejora en el control de los factores de riesgo cardiovascular secundaria a estos fármacos, o a la combinación de estos con una acción directa del principio activo.

La tirzepatida, más potente que la semaglutida, abre otro campo de acción para estos fármacos:

• Disponer de una opción para tratar el SAHS en pacientes con obesidad, evitando el uso del CPAP o pudiendo retirar esta terapia mecánica. Recordemos que la CPAP no ha mostrado beneficios cardiovasculares a largo plazo y presenta importantes problemas de adherencia.

• Disponer de una opción que mejora el SAHS (solo o en asociación a la CPAP), y además mejore los parámetros cardiovasculares, lo que deberían traducirse en una mejora pronóstica, fundamental en este tipo de población, con riesgo de eventos cardiovasculares aumentado.

• Disponer de una alternativa a la cirugía bariátrica, evitando la intervención quirúrgica.

Ahora bien:

• ¿Hay efectos directos del fármaco o son todos efectos indirectos?

• El CPAP presenta problemas de adherencia, ahora bien, la semaglutida y la tirzepatida también tienen una tasa significativa de abandonos debido a sus efectos gastrointestinales.

• El CPAP no ha demostrado beneficios en salud cardiovascular a largo plazo, la cirugía bariátrica tiene limitaciones para poder demostrarlo (aunque los estudios observacionales parecen hipotetizar una mejora en el pronóstico), en cambio, los fármacos más recientes para el tratamiento de la obesidad están reportando beneficios en múltiples áreas del ámbito cardiovascular.